¿Sería útil la cafeína en el tratamiento del trastorno por déficit de atención

 ¿Sería útil la cafeína en el tratamiento del trastorno por déficit de atención

 Tanto de la cafeína como de el trastorno por déficit de atención (TDAH) hemos hablado en distintas ocasiones en el blog hermano Quiproquo. Siempre hemos intuido que la ingesta de alimentos que contuvieran cafeína pudieran mejorar el déficit por atención por los efectos que esta sustancia nos produce en nosotros mismos y por que en realidad  hemos visto recomendar dar bebidas de cola o café diluído a estos niños sin tener excesivas evidencias; y un poco al considerarse a la cafeína más inocua en efectos secundarios que los estimulantes tipo metilfenidato, que aún aprobados para esta indicación, no están exentos de efectos secundarios a corto y largo plazo. 

Asunto distinto es la sintomatología de hiperactividad o la impulsibilidad que a primera vista da la sensación que podrían empeorar.
Pero realmente, se sabe que estas observaciones tienen un respaldo fisiopatológico pues el conocido como  bucle cortico-estriado-talamocortical (CSTC) en el que se encuentra la corteza prefrontal dorsolateral  modula la atención sostenida y la selectiva, la impulsibilidad y la hiperactividad, estimulos que se proyecta en el complejo estrial, cortex orbitofrontal, motor prefrontal...entre otros. Áreas en las que se supone que en general se producen desequilibrios neuroquímicos en la dopamina (DA), norepinefrina (NE), serotonina (5-HT), glutamato (GLU) y acetilcolina (Ach) de los circuítos de dichas áreas cerebrales, algo demostrado en modelos animales.

De tal manera que los individuos con TDA, a grandes rasgos, no pueden activar ciertas áreas del cortex prefrontal de manera correcta cuando responde a determinados procesos cognitivos que requieren mayor atención o control produciendo alteraciones cognitivas y de la conducta.

Estos niños precisan mayor dosis de motivación y recompensa para adaptar su conducta. La cafeína, en este sentido, podría ser útil al ser  sería antagonista no selectivos de algunos receptores relacionados con la adenosina, mejorando la actividad dopaminérgica y secundariamente en la Ach y la NE, generando vasocontricción del SNC y actuando con ello en la plasticidad sináptica de dichas zonas cerebrales. 

Con todo, las publicaciones sobre el tratamiento con cafeína de los niños con TDA aunque se remontan al 1975 son aún hoy controvertidas pues si bien en algunos estudios ha demostrado su eficacia en el control de los síntomas del TDA no tendría en general un efectos superior a los fármacos que habitualmente se utilizan en el tratamiento de este síndrome. A su vez, aunque existiría una correlación entre el consumo moderado diario y el rendimiento a dichas edades también generaría un aumento de la hiperactividad en altos consumos de cafeína en los adolescentes.

Este documento sería una revisión sistemática según metodología de la Guía de Práctica Clínica PRISMA sobre estudios hasta el 01 de septiembre del 2021 con el que evaluar la información preclínica (modelos animales) se tenía sobre este tema.

Según este la cafeína mejoraría ciertos procesos cognitivos, incrementaría la atención (fuera espacial o selectiva), mejoraría el aprendizaje y según que tipos de memoria (a corto plazo, del trabajo…), la discriminación olfativa… y todo ello sin alterar la presión arterial (PA) ni el peso corporal, si bien es cierto que el papel de la cafeina sobre la mejoría de los síntomas del TDA, sean la hiperactividad e impulsibilidad son contradictorios aún en este momento.
Aunque estos datos, creen que serían extrapolables a nuestros niños, habría que tener datos en humanos, algo que por otra parte sorprende la falta de estudios.

Javier C Vázquez, Ona Martin de la Torre, Júdit López Palomé, Diego Redolar-Ripoll Effects of Caffeine Consumption on Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Treatment: A Systematic Review of Animal Studies. Review Nutrients . 2022 Feb 10;14(4):739. doi: 10.3390/nu14040739. PMID: 35215389 PMCID: PMC8875377 DOI: 10.3390/nu14040739

Siguen las dudas en torno al cigarrillo electrónico

 El estado de la cuestión del cigarrillo electrónico

En diversas ocasiones hemos hablado del cigarrillo electrónico, unos sistemas electrónicos de inhalación de nicotina que se comercializaron a partir del 2004, por lo que ya llevan algunos unos años entre nosotros.

Son unos dispositivos calefactores a partir de una pequeña batería conectados a un reservorio en el que se encuentran diversas sustancias, desde la nicotina, a saborizantes, y otras sustancias químicas disueltas en un  vehículo de tipo propileneglicol/glicerina vegetal con porcentajes variables.

Los primeros comercializados no llegaban a alcanzar unos niveles de nicotina plasmática semejantes al consumo de cigarrillos, pero fue algo que se alcanzó con los de tercera generación.

La ley de la oferta y la demanda y los médicos que emigran*

La ley de la oferta y la demanda y los médicos que emigran* 

Me comentó un médico de familia (MF) español que trabaja  en UK que habiendo aprobado los exámenes y haber conseguido una plaza en el sistema público español, utilizó esta situación para mejorar su situación laboral y económica allá en Inglaterra. Es decir, pudiéndose volver con plaza fija de por vida (nuestro sistema es funcionarial) prefirió quedarse en un Centro de Salud (CS) inglés, eso sí con una mejora en su situación laboral que negoció tras conseguir su plaza en España. Y es que lo de la plaza para toda la vida ya no sería un aliciente suficiente o el principal  para retener a nuestro médicos en España en un marco, como el actual de falta de profesionales no solo en nuestro país.

La ley de la “oferta y la demanda” impera en nuestro mundo globalizado y más en nuestra Europa sin fronteras. Sin fronteras y con sistemas sanitarios distintos. Unos sistemas sanitarios que producen más o menos satisfacción a sus ciudadanos y a sus profesionales sanitarios.

En este contexto sabemos (Euro Health Consumer Index -EHCI- 2018) que aquellos sistemas en los que la financiación está separada de la provisión en la que el pacientes puede elegir, aún con un copago, producen mayor satisfacción al poder elegir entre la oferta sanitaria del país (diferentes aseguradoras), sobre la accesibilidad,  las listas de espera, o acceder a ciertos especialistas.... Pero, esta sensación al parecer también se da en los médicos pues su retribución es mayor y la movilidad y promoción profesional suele ser más ágil. 

Desde la perspectiva de los ciudadanos  según el EHCI- 2018  Suiza sería la mejor valorada, al tiempo que  España se encontraría en el puesto diez y nueve por detrás de Portugal… Tal vez los sistemas Beveridge, los Sistemas Nacionales de Salud,  aún habiendo diferencia entre ellos, como el nuestro, o Inglaterra u otros más pequeños y manejables, como  Islandia, Dinamarca, Noruega...salen peor parados en opinión de la ciudadanía que aquellos tipo Bismark, de Seguros Sociales,  que con un estado garante pero en base a una asistencia por aseguradoras privadas.

Sea como fuere muchos de los médicos que son conocedores de estas diferencias acaban moviéndose, emigrando a lugares más atractivos económica y laboralmente. Sucede con los médicos ingleses que se van a Canadá o a Australia, al tiempo que los españoles nos vamos a aquel país, para que médicos del otro lado del charco, hispanoamericanos, acaben viniendo al nuestro. Un trasiego de médicos que en su caso nos beneficia a través de nuestra lengua común, el español, y a aquellos por su lengua común, el inglés.

Y traigo este tema, aunque sea conocido,  pues tímida pero recurrentemente la prensa general se hace eco de él. En este caso a partir de una noticia reportaje de la Vanguardia de hace unos días  que nos informa de que el año pasado se llegó al punto álgido de solicitudes, 4.130 certificados de idoneidad para 2.504 facultativos, para poder ejercer fuera de nuestras fronteras según fuentes del Consejo General de Colegios Oficiales de Médicos (CGCOM), que es quien tramita y concede los certificados de idoneidad para estos trámites. 

Según esta noticia los países más atractivos de Europa y por los que se solicitan estos certificados son  Francia, el Reino Unido, Irlanda, Suiza y Alemania y las comunidades autónomas (CCAA) que más médicos lo solicitan serían Cataluña (28%) y Madrid (18%). Y si bien es cierto que es más frecuente entre los médicos hospitalarios (56%) existe un porcentaje no desdeñable que corresponde a nuestro nivel (12%).  Serán las condiciones laborales o económicas o que los nuevos profesionales tienen una visión distinta a la nuestra que haga que según dicha fuente  el 57% de los de los médicos residentes tendrían pensado abandonar el país e irse a trabajar al extranjero cuando acaben su período formativo (encuesta a 760 residentes en noviembre del 2021 por la  Asociación MIR España),  señalan.  Una situación que se agravará en los próximos años cuando nuestra generación (los del “baby boom”) nos jubilemos. 

*Publicado previamente en el blog de  SEMERGEN-IB

ANTONI LÓPEZ TOVAR. Crece la diáspora de médicos para ejercer en el extranjero. Francia, el Reino Unido o Irlanda, los principales destinos. La Vanguardia. 18/02/2022

https://healthpowerhouse.com/media/EHCI-2018/EHCI-2018-report.pdf

La buprenorfina en el paciente con uso indebido de opiaceos

 La buprenorfina en el  paciente con uso indebido de opiaceos

Hace años que no hablamos de los analgésicos opiáceos; lo hicimos en el blog hermano Qui pro quo al inicio de su generalización en el tratamiento del dolor (no solo oncológico), de su prescripción indiscriminada entre los médicos y en relación a la epidemia de muertes producidas por su sobreabuso en EEUU. 

Comentamos como los analgésicos opioides pasaron de ser una medicación en dolores intratables de pacientes terminales a convertirse en una prescripción crónica con lo que supuso de efectos secundarios, tolerancia farmacológica y dependencia a los mismos, una situación que podía convertir al galeno sin quererlo en “un camello legal” (frase oida a un médico de cabecera). El peligro que se planteaba era el de abuso de estas sustancias, la intoxicacion y los síndromes de abstinencia. Estos riesgo plantearon la necesidad de un consentimiento informado al enfermo que le advirtiera de los riesgos/beneficios de este consumo crónico, instaurado en ciertos países (EEUU), aunque no en el nuestro.

Entonces, como ahora, mantendrían su vigencia las  recomendaciones del American Board of Internal Medicine (ABIM): 

“1.- No prescribir analgésicos opioides como primera intención en dolor crónico no canceroso. Considerar siempre una terapia combinada con tratamientos no farmacológicos como terapias físicas y del comportamiento. Estas prácticas deberían ser anteriores al tratamiento farmacológico. Si se precisan fármacos, no utilizar medicación opioide. Utilizar los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o anticonvulsivantes (terapia coadyuvante).

2.- No prescribir analgésicos opioides durante largo tiempo en dolores crónicos no cancerosos sin haber discutido e informado de sus riesgos con el paciente. Dentro de estos riesgos se ha de informar de la potencialidad de adicción. Recomiendan firmar un acuerdo (consentimiento informado) en el que se identifiquen las responsabilidades del paciente (analítica urinaria, por ejemplo) y las consecuencias de la falta de cumplimiento de lo acordado. Ser cuidadoso con la asociación de opioides con benzodiazepinas."

Entonces ya se planteaba como alternativa analgésica a un opioide agonista parcial de los receptores mu (como la naloxona) y antagonista de los receptores kappa, la buprenorfina. Un opioide que manteniendo su potencia analgésica, incluso superior a la morfina,  le permitiera contrarrestar los efectos de los opioides agonistas completos  bloqueando síntomas,  como la euforia, evitado el síndrome de abstinencia, la sensación de deseo imperioso para su consumo (craving), con un menor riesgo de depresión del centro respiratorio y capacidad de producir una sobredosis. Con todo, se debe advertir, que  su intoxicación tiene sus riesgos.

Es por ello que se le puede utilizar como un analgésico opiáceo más seguro al tiempo que útil para tratar la adicción a los derivados opiáceos, como la metadona; aunque su utilización precipitada en pacientes que abusan de otro tipo de opioides agonistas pudiera producir un síndrome de abstinencia. Es decir la buprenorfina se puede utilizar para el tratamiento del dolor y  en el manejo de pacientes con dependencia o sobreconsumo a los opiaceos (SCO).

El comentario de hoy tiene que ver con la evaluación de una encuesta sobre el uso indebido de esta sustancia a raíz de la puesta en marcha de una Guía de Práctica Clínica (GPC) para el manejo de la buprenorfina en pacientes SCO de la US Department of Health and Human Services  en abril del año pasado (2021).

Las preguntas que se plantearon fueron:
 1,- ¿Cuales son los opioides prescritos de los que más se hace un uso indebido el paciente adulto en EEUU?,
2,- Entre los pacientes que utilizan la buprenorfina, cuales son los cambios en la tendencia temporal  que se han producido en su uso indebido? 
 3,- Entre los pacientes que abusan de la prescripción de opioides ¿Qué diferencias existen entre las motivaciones principales entre el uso indebido de buprenorfina frente a los que utilizan otro tipo de opioides?
 4.- ¿Existen características sociodemográficas, de salud, de comportamiento... asociadas con el uso indebido de la buprenorfina?

Se evaluaron los datos de 214.505 ciudadanos adultos (muestra representativa de 246,7 millones de ciudadanos de EEUU), 51,7% mujeres, 45,5% mayores de 50 años,  que contestaron a las encuestas de 2015-19 del  National Survey on Drug Use and Health (NSDUH) realizado por la  Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Estas se procesaron entre febrero del 2019 a marzo del 2021.  Las tasas anuales ponderadas de respuestas fue el 75,3%.

Se definió el “uso indebido de opioides (incluido la buprenorfina)” como la adquisición sin una receta propia del mismo, la utilización en mayores dosis de las prescritas, durante más tiempo del prescrito, y más a menudo de algún fármaco opioide.
Una respuesta afirmativa se clasificaba como de “uso indebido”.  

Según esta, en el 2019 se estimó que 2,4 millones de ciudadanos EEUU utilizaba la buprenorfina y 0,7 millones hacían un uso indebido en comparación con los 4,9  y 3,0 millones estimados que utilizaban y hacían un uso indebido de otros opioides como la hidrocodona y oxicodona.
O visto de otra manera, si bien el mal uso se mantuvo estable en la buprenorfina entre el 2015-19 entre aquellos sin un uso indebido previo, se redujo de manera significativa entre los que hacían un mal uso, del 20,5 al 15,9% en el 2019 (p 0,04)

En el 2019 los opioides de los que se hizo un uso indebido en EEUU fueron la hidrocodona, oxicodona, la codeina, y el tramadol.

En dicho período la utilización indebida de la buprenorfina tuvo una tendencia a la baja entre el 2015 y el 2019. O sea que en aquellos que utilizaban este opioide el ¾ no hicieron un mal uso, o un sobreabuso de la buprenorfina en el 2019; y los que lo hicieron lo achacaron a “estar enganchados al fármaco” o que lo “necesitaban para aliviar su dolor”.

Con todo, queda claro que se debe fomentar la utilización de la buprenorfina en vez de otros fármacos opiáceos al tiempo que se debieran establecer mecanismos para evitar su mal uso, habida cuenta que, en general la utilización de opioides y refiriéndonos a EEUU, según la  Centers for Disease Control and Prevention (CDC), significó que  más de 93.000 personas fallecieran por sobredosis en el 2020, lo que significó un 29,4% superior a años anteriores.
 La buprenorfina, de alguna manera, podría ayudar a evitar estas muertes.

Beth Han; Christopher M. Jones; Emily B. Einstein; et al . Trends in and Characteristics of Buprenorphine Misuse Among Adults in the US. JAMA Netw Open. 2021; 4(10):e2129409. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.29409

Kelli Whitlock Burton. Good News, Bad News for Buprenorphine in Opioid Use Disorder. News > Medscape Medical News.October 21, 2021

¿Es el Ómicron tan leve como dicen?

¿Es el Ómicron tan leve como dicen?

Las altas tasas de vacunación y el mensaje de que la variante  Ómicron (B.1.1.529) es un virus mucho más leve que los anteriores ha creado, probablemente, una falsa seguridad que podría estar detrás de los números de fallecimientos que se empiezan a barajar en EEUU. ¿Es realmente más leve o este virus en un escenario de alta vacunación tiene una repercusión poblacional menor? ¿es así?

Queda claro que es altamente contagioso, aunque también con las reservas de que la sociedad ha bajado su protección individual contra éste, por lo antes comentado, y sobre todo que  es capaz de generar reinfecciones como estamos viéndolo a diario, aunque este es un tema que aún hoy no queda claro si aplicamos la definición de reinfección actualmente se utiliza;  presencia de inmunidad y virus distintos con un lapsus de al menos 60 días, algo que constatamos que no se cumple.

Llevamos algo más de dos meses  (fue secuenciado en Sudáfrica el 23 de noviembre) y se ha posicionado como la primera variante detectada en los casos registrados  en el mundo occidental (100% en EEUU).
En concreto, leemos en el Washington Post  que en  EEUU, que es lo que me lleva a escribir este post,   los fallecimientos últimamente se elevado llegando al nivel más alto del último año (2600 por día), a pesar de que menos gente desarrolla una forma grave de enfermedad y que lleguen a fallecer; sin embargo el gran número de contagiados condiciona que aumente el número de fallecidos. 

Unos fallecidos cuyo perfil sería persona de alrededor de 75 años con una enfermedad subyacente, algo que, comentan le diferencia de la anterior cepa Delta (en septiembre pasado). Así la edad media de los fallecidos es de 74,2 años cuando en meses anteriores éstos eran más jóvenes (68,4).
Tasas de defunciones ajustadas por edad en ciertos lugares de dicho país en el mes pasado mostraban diferencias del 14 por 100,000 personas sin vacunar frente a 1 por 100,000 de los vacunados, lo que viene a confirmar que esta variante no es tán leve como se ha vendido y que su aparente benevolencia vendría dada probablemente por el ambiente de altas tasas de vacunación.

 En concreto comentan que  si bien los fallecimientos de las personas mayores eran el 85% de los muertos por esta causa hace un año, que se redujo al 60% con la variante Delta, ha vuelto a subir  al 80% con la Ómicron. La explicación, pudiera estar en que el anterior verano  en que circulaba el  virus Delta  las personas mayores estaban vacunadas, sin embargo, muchos de ellos no habían recibido la 3º dosis al irrumpir la Ómicrón; algo que creo, no ha sucedido en España. Y un argumento más que iría a favor de la revacunación en este segmento de edad.

Y es que si bien esta variante se ha comportado de forma más leve en los jóvenes no parece que sea así en los más mayores (sobre todo mayores de 75 años) o en personas vulnerables no correctamente vacunadas, afirman, en este país, que a día hoy, llevan contabilizadas a  900.000 personas fallecidas por esta causa.
En este momento el virus SARS-CoV-2  (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) sigue produciendo la enfermedad respiratoria más grave y con mayor mortalidad que cualquier otra en personas mayores o en aquellas con enfermedades subyacentes. Y superior a la gripe estacional, de ahí que no deba bajarse la guardia. 

By Fenit Nirappil and Dan Keating . Health  Covid deaths highest in a year as omicron targets the unvaccinated and elderly. The Washington Post. February 8, 2022 

Ralph Ellis. Omicron Death Rate Higher Than During Delta Surge. News -WebMD Health News. February 10, 2022

Seguí Díaz M. La variante Omicron. Es Diari MENORCA.  09-12-2021:32  https://www.menorca.info/

El riesgo de reinfección del Ómicron

 El riesgo de reinfección del Ómicron

Hace algo más de un mes hice un artículo sobre los expertos en general en Es Diari 26-11-2021, que publiqué en este blog, pero haciendo mención a la época en la que estamos inmersos y particularmente delante la pandemia por la COVID-19; en la que las informaciones, los estudios de campo, los ensayos clínicos, y la opinión de estos expertos y de ciudadanos angustiados, generan un batiburrillo de informaciones difíciles de digerir. Una, digamos, desinformación, que hace desconfiar de todo, y de ahí no es de extrañar que surjan posturas tan equidistantes que vayan desde la vacunación obligatoria a la negación de las vacunas en  la actualidad.

Personalmente también me encuentro en la situación  de pensar de si me hubiera retrasado en algún escrito no hubiera publicado lo que escribí; pero uno que es perro viejo, opina sobre información contrastada, que en  la actualidad, en muchas ocasiones, es información caducada, visto el ritmo que lleva este asunto.

Y lo digo porque en mi último artículo sobre el Ómicron  en Es Diari 09-12-2021, publicado en el blog, comentaba que probablemente se había sobreactuado ante esta amenaza, algo  que apuntaba entonces  la Organización Mundial de la Salud (OMS) que sorprendentemente apelaba a evitar cierres de fronteras dado que se tenían aún pocos datos, en un momento que ya se había aislado la variante viral en 20 países en menos de 15 días. Se  alertaba sobre la transmisibilidad del virus, su gravedad y su comportamiento incierto frente a las vacunas actuales.

En este tiempo se han comprobado que las sospechas iniciales sobre la alta transmisibilidad eran ciertas y que es “aparentemente menos grave” (en términos de ingresos hospitalarios y en la Unidad de Cuidados Intensivos -UCI), también. Aunque en este caso falta confrontar a aquellos individuos con pauta completa de vacunación frente a los que no, pues siguen siendo éstos últimos los que copan más del 80% de ingresos hospitalarios, para conocer a ciencia cierta cuanto de la evolución tiene que ver con el virus en cuestión y cuanto es debido a la vacunación a estas alturas.  

Sin embargo, lo que me ha llevado a escribir estas líneas ha sido el tema de la reinfección, algo que me preocupa y sobre lo que he escrito en estos blogs y de los que  extraje un artículo que tangencialmente comenté en el anterior artículo en Es Diari; un estudio realizado sobre la población de Qatar por  Laith J. Abu-Raddad  et al  y publicado en el NEJM el 24 de noviembre pasado, pero lógicamente con datos de antes del Ómicron; en los que concluía lo ya conocido, que la reinfección (o sea  una nueva infección en alguien que ya la ha pasado y ha generado anticuerpos) era extremadamente rara, y que la evolución de los individuos reinfectados es benigna (90% menos probabilidad de ingreso).

Y es que los casos documentados de reinfección por el virus SARS-CoV-2  (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) hasta el momento eran pocos, del orden (variante  B.1.1.7) de 0,7 %  (COVID Symptom Study), o sea menos de un 1% . 

Hay que decir que definir una nueva positividad de la prueba PCR (polymerase chain reaction)  como una reinfección (un nuevo virus) no siempre es así, pues puede ser una recurrencia o una persistencia del virus en el organismo (situaciones también infrecuentes), pero exigiría  una identificación mediante pruebas de secuenciación genética que hasta este momento no era posible en general. Y es que la definición utilizada hasta ahora en Europa de un PCR o test de antígenos positivo  tras 60 días de un PCR y test de antígenos positivo con serología positiva (IGG anti-spike), por la velocidad de la pandemia no creo que sea posible utilizarla. Y es que tenemos que tener claro que la reinfección no significa la pérdida de la inmunidad contra el virus. Dicho sea de paso se sabe que entre el 81-100% de los pacientes que han pasado la infección tiene una respuesta inmunitaria contra El  SARS-CoV-2 que supera los 5-7 meses. 

Es por todo ello sorprendente las noticias (ABC, 05-01-2022) de que en Cataluña el 2% de los casos detectados en general desde el inicio de la pandemia sería considerados reinfecciones (28.000), una cifra creo extremadamente alta en comparación con las publicadas hasta la fecha en diversos países europeos; y que tras la irrupción de la variante Ómicron se ha elevado a un 8% en menores de 50 años y en el 5,25% de los mayores de 50 años (según transcribo), habiendo individuos que se han reinfectado 3 y 4 veces (¿virus distintos?).

Soy consciente como médico de cabecera que son muchos los que  habiendo tenido la infección (básicamente jóvenes) vuelve a tener una prueba de PCR positiva con sin síntomas (se habla que el 40% son asintomáticos) y que por tanto nos encontramos con un hecho nuevo que en un escenario de altas cifras de vacunación incluso puede ser incluso beneficioso, ha apuntado algún “experto ” (con todos los interrogantes); sin embargo, esta situación en otro escenario (fallos en la respuesta de las vacunas y mayor gravedad) sería un grave problema que en este momento nos cogería desprotegidos.

Contagiado cuatro veces por Covid en Cataluña: las reinfecciones son cada vez más habituales. El 8% de los casos detectados en la actualidad en territorio catalán se dan en personas que ya lo han sufrido con anterioridad, según explica la Generalitat

Seguí Díaz M. La crisis de los expertos. Es Diari MENORCA. 26-11-2021:30. https://www.menorca.info/

Seguí Díaz M. La variante Omicron. Es Diari MENORCA.  09-12-2021:32  https://www.menorca.info/

Laith J. Abu-Raddad, Hiam Chemaitelly, Weill Cornell Medicine, Roberto Bertollini, Severity of SARS-CoV-2 Reinfections as Compared with Primary Infections. November 24, 2021, at NEJM.org.  DOI: 10.1056/NEJMc2108120

Documento del  eCDC Reinfection with SARS-CoV-2: implementation of a surveillance case definition within the EU/EEA

ESTRATEGIA DE DETECCIÓN PRECOZ, VIGILANCIA Y CONTROL DE COVID-19 Actualizado a 12 de agosto de 2021. Instituto de Salud Carlos III

La vacuna la vacuna de Pfizer-BioNTech en niños

 La vacuna la vacuna de Pfizer-BioNTech en niños

A pesar que tanto la contagiosidad como la gravedad de la infección por el virus SARS-Co-2 es menor en los niños, como hemos visto en otros post, y que su evolución anómala con ingreso en Unidados Intensivos (UCI), apoyo ventilatorio (VM) y muerte, está en buena medida relacionada con la edad y factores de riesgo, se recomienda la vacunación contra este virus en la infancia. 

Estos datos epidemiológicos los comentamos en las series de Götzinger et al (Lancet Child Adolesc Health 2020) y en la de Wang et al  y en una encuesta de salud (Lindsay Kim et al 2020) de base poblacional americana (Associated Hospitalization Surveillance Network (COVID-NET)) sobre  576 niños menores de 18 años  hospitalizados por este virus, provenientes de 14 estados de EEUU y publicado en el   Morb Mortal Wkly Rep (MMWR ). En este se mostraba como la hospitalización por este motivo en niños menores de 18 años era extremadamente baja,  de solo 8 por 100.000 personas  siendo mayor en niños menores de 2 años (24,8)  y  menor entre los niños entre 5-17 años (6,4).  Más en los  niños hispanos que los niños blancos anglosajones, pero en cualquier caso un riesgo muy bajo. En esta serie la condición más importante relacionada con el ingreso fue la obesidad (37,8%), y luego las enfermedades pulmonares crónicas (18%) o ser niños prematuros en niños menores de 2 años (15,4%).

Señalábamos que si se comparaban con los adultos en EEUU en el 2020 cuyos ingresos hospitalarios  eran entonces de 164,5 casos por 100.000 habitantes, en los niños solo llegaban a  8 por 100.000.

-Hoy comentamos un nuevo documento del  MMWR y sobre la vacuna más popular, y diría yo, sobre la que hay más publicaciones y/o por ello más conocimiento; la vacuna de Pfizer-BioNTech. Una vacuna que se autorizó su utilización en niños entre 12-15 años en EEUU y por  la  Drug Administration (FDA) en mayores de esta edad. En este sentido se sabe  que la eficacia de esta vacuna en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) frente a placebo es del 100% (IC 95% 75,3-100%)  en la prevención de la enfermedad por la COVID-19 en personas entre 12-15 años; sin embargo, esto no era conocido en la vida real y sobretodo en pacientes ingresados.

Es en este aspecto que aprovechando que en septiembre del 2021 se produjo el pico máximo de ingresos pediátricos por la COVID-19 en EEUU se diseño un estudio en 19 hospitales pediátricos de 16 estados entre junio y septiembre del 2021 con el que evaluar la efectividad de dos dosis de la vacuna  Pfizer-BioNTech frente al ingreso hospitalario por la COVID-19 entre niños de 12-18 años.

En total se contabilizaron 464 ingresos entre 12-18 de edad que correspondieron a 179 casos y 285 controles. Con una edad  media de 15 años, el 72% tenían al menos una condición subyacente de riesgo de evolución adversa de la enfermedad, incluida la obesidad. Decir que el 68% asistían presencialmente a la escuela.
Utilizando una metodología de test negativa, similar al utilizado en la evaluación de otras vacunas tras la autorización, se comparaba la probabilidad entre aquellos con el antecedente vacunación entre aquellos ingresados confirmados de COVID-19 y aquellos otros controles sin esta enfermedad.
Así los “casos” fueron aquellos ingresados con un COVID-19 sintomático y la prueba del  SARS-CoV-2, RT-PCR  (reverse transcription–polymerase chain reaction) o antígenos positiva; y los “controles” fueron aquellos ingresados con síntomas compatibles con la COVID-19  y PCR o antígenos negativo, y aquellos sin síntomas de COVID-19 que pudieran o no haberse hecho los test del  SARS-CoV-2.

La distribución de los factores de riesgo de la infección no variaron según los grupos, aunque la diabetes (DM) fue superior en los casos (12%)  que en los controles (5%), y las enfermedades neurológicas o neuromusculares más prevalentes en los controles (28%) que en los casos (12%).

Lo más importante es que globalmente 77 (43%) de los casos ingresados en la UCI y 26 (16%) de aquellos en situación crítica con VEM y los dos muchachos que fallecieron no estaban vacunados.

Según ésta la efectividad de dos dosis de dicha vacuna frente al ingreso por este virus fue del 93% (IC 95% 83-97%) durante dicho período en el que el virus delta (B.1.617.2) era la variante predominante. Lo que iría en el sentido de los ECA previo a la comercialización y reforzaría la importancia de esta vacuna en la prevención de hospitalización por el  SARS-Co-2 en niños mayores.

En total se concluye que la efectividad de la vacuna  Pfizer-BioNTech en la prevención de la hospitalización por el virus SARS-Co-2 en niños mayores fue del 93% en el período en el que la variedad preponderante era al Delta en EEUU.

Samantha M. Olson; Margaret M. Newhams; Natasha B. Halasa; Ashley M. Price; Julie A. Boom; Leila C. Sahni, PhD; Katherine Irby; et al. Effectiveness of Pfizer-BioNTech mRNA Vaccination Against COVID-19 Hospitalization Among Persons Aged 12–18 Years United States, June-September 2021. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2021;70(42):1483-1488. 

Seguí Díaz M. ¿Qué riesgo tienen los niños de ingresar en el hospital  por COVID-19?.. Es Diari MENORCA. 25-10-2020: 25  https://www.menorca.info/

Lindsay Kim, Michael Whitaker, Alissa O'Halloran, Anita Kambhampati, Shua J Chai, Arthur Reingold, et al, COVID-NET Surveillance Team Hospitalization Rates and Characteristics of Children Aged <18 Years Hospitalized with Laboratory-Confirmed COVID-19 - COVID-NET, 14 States, March 1-July 25, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2020 Aug 14;69(32):1081-1088. doi: 10.15585/mmwr.mm6932e3.

Florian Götzinger , Begoña Santiago-García , Antoni Noguera-Julián , Miguel Lanaspa , Laura Lancella , Francesca I Calò Carducci , et al.  COVID-19 Study Group  COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health. . 2020 Sep;4(9):653-661. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30177-2. Epub 2020 Jun 25.

La libre elección de asistencia sanitaria y la Atención Primaria

La libre elección de asistencia sanitaria y la Atención Primaria 

Hace unos días leí un post de un compañero en su blog “Salud, dinero y atención primaria “ en el que relacionaba la baja inversión en AP según Comunidades Autónomas (CCAA) con el porcentaje creciente de asistencia privada en las mismas. Entiende el compañero que la baja dotación económica de  la AP sería la causa de este aumento de cobertura privada de sus ciudadanos. Y es probable que algo de esto haya, como también que el paciente que  puede (según economía familiar) quiera elegir otras formas de atención, o que dentreo el mismo sistema público existan aquellos que tenga la ventaja de poder elegir entre una provisión pública o privada, como es el caso de los funcionarios estatales.

Personalmente una de las  elecciones vitales de las que en la actualidad más me arrepiento es no haber optado por MUFACE en vez de cotizar a la Seguridad Social  cuando hace más de 30 años se nos dio a elegir a los Médicos Titulares, como funcionarios de carrera estatales, entre uno u otro, pues entonces cotizábamos a ambos organismos.
En su momento no pensé en ello, era joven, pero los compañeros que optaron por MUFACE, han podido optar a jubilarse a los 60 años y  poder escoger entre tener una asistencia sanitaria pública o privada. Dicho de otra manera, a poder elegir. Algo que no se nos permite al resto de los españoles que no somos funcionarios estatales, militares (ISFAS) o Jueces (MUGEJU), o que no somos económicamente pudientes para tener una póliza sanitaria asistencial complementaria.

La primera ventaja la de la jubilación, es una opción, que en mi caso no me influyó, pues la medicina es parte de mi vida y espero que el cuerpo aguante hasta que, como le ocurrió a un compañero, venga una auxiliar administrativo y le diga a uno que "según gerencia ya no trabaja en esta empresa”; pero sí ha sido una válvula de escape durante esta pandemia para algunos médicos compañeros que han sufrido condiciones laborales difíciles de soportar.

Sin embargo, vamos por la segunda diferencia,  la libre elección de tipo de asistencia sanitaria, algo que en este país que no tolera la diferencia está mal visto; pero que aún creyendo que la AP en nuestro país es buena pero mejorable, te das cuenta de la ventaja de tener alternativas cuando de verdad tienes que utilizar obligatoriamente el sistema sanitario y este no funciona.
 Lo percibo en mis pacientes, desde mi consulta de médico de Atención Primaria (AP), delante de mi futuro próximo  y sobre todo como responsable y cuidador de unos padres con más de 90 años (ambos funcionarios jubilados) que se enfrentan a  un sistema de provisión pública cada vez más rígido, difícil, que en la actualidad se ha vuelto impermeable y con cada vez más “cocodrilos en la puerta”, incluso en la AP.
Es por esto, dentro del porcentaje de la cobertura privada del que se habla el post, como si fuera un porcentaje global, existe aquel propiamente relativo a la libertad que tiene ciudadano en sufragarse en una asistencia paralela si quiere y puede  y aquel otro de  libre elección de los funcionarios estatales (cada vez menos), de ahí la anécdota personal. Su desglose es importante. 

Sin embargo, al margen de esto, que es significativo en aquellos conocedores del sistema, pues la mayoría de los funcionarios eligen una provisión privada, el razonamiento que hace el compañero podría ser inverso; pues los presupuestos sanitarios de determinadas CCAA se calcularon en el momento de las transferencias sobre los históricos per cápita no teniendo en cuenta que parte de la población en estas CCAA no utilizaba ya entonces la asistencia pública (ej Baleares), lo que fue, y creo sigue siendo, un agravio comparativo con el resto. 

Y es que porcentaje  de la población que tiene una asistencia privada en Baleares siempre ha sido alto, como el de Cataluña, pero desconozco el histórico de Madrid, que se toma como ejemplo. Es decir no es que la diferencia de gasto público en AP condicione la asistencia privada – que también-, si no al revés. El crecimiento económico, el mayor poder adquisitivo de sus habitantes tiempos ha, y en la actualidad, ha condicionado al final el dinero público invertido en la provisión sanitaria pública.

Y es que el dilema público/privado  en España, como comenta nuestro compañero en su blog, es falso, en general y sobre todo en el resto de Europa, pues la inmensa mayoría de países la financiación (pública) está separada de  la provisión (habitualmente privada, aseguradoras, mutuas asistenciales,…), incluso en aquellos Sistemas Nacionales de Salud con AP planificada (UK, por ejemplo), teóricamente parecidos al nuestro, en los que la asistencia sanitaria primaria la proveen médicos independientes o asociados pero autónomos, no funcionarios o personal público, como en nuestro país, y en los que  el paciente puede elegir (el dinero público sigue al paciente, pago por “capitación”). En este sentido somos una rareza que proviene de épocas preconstitucionales. 

Es decir, hemos de mentalizarnos que al final en la libre elección de los funcionarios todo es asistencia pública, independientemente de quien la provea, sea público o privado.

La vitamina D protege contra la COVID-19

 La vitamina D protege contra la COVID-19

Hay temas recurrentes en el tema de la infección del SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) que a fuerza de extraer evidencias de la vida real uno se va haciendo su propia opinión. Y lo digo así, pues que el acúmulo de los datos desde que se inició la epidemia,  con todos sus sesgos acompañantes, y aún su dudosa calidad, nos llevan a formarnos un cierto conocimiento al respecto.

Y es que en otras ocasiones hemos hablado de como los niveles bajos de vitamina D (vitamina D3 -1,25 dihidroxivitamina D, -1,25(OH)D-) se asocian a mayor gravedad de la COVID-19 (coronavirus disease 2019).

La relación de la  1,25(OH)D con la inmunidad es conocida pues al parecer esta vitamina se comportaría como un inmunomodulador, un regulador pleiotrópico del sistema inmunitario al estimular las catelicidinas y las β-defensinas del epitelio respiratorio.  En la COVID-19 esta vitamina actuaría, además, como una citoquina antiinflamatoria y protolerogénica que influiría en los linfocitos T y macrófagos, algo especialmente útil en pues dentro de la  patogénesis de la COVID-19 existiría una  producción excesiva de citoquinas que dañarían entre diversos tejidos, el endotelio vascular. De tal modo que concentraciones de 1,25(OH)D  inferiores a 20 ng/ml se las hayan relacionado  con mayor propensión a ciertas infecciones víricas respiratorias y en nuestro caso  con la enfermedad producida por el SARS-CoV-2, la COVID-19, como hemos visto en otros post. 

El problema de los estudios, como comentamos al principio, es que suelen tener un alto riesgo de sesgos, mala evaluación de los objetivos, mala selección de la muestra, falta de uniformidad en los criterios de inclusión y muestras muy pequeñas

Hoy comentamos un estudio que intenta salir al paso de estos inconvenientes  y que intenta evaluar el riesgo de desarrollar la COVID-19 en una importante cohorte poblacional europea proveniente de dos hospitales del noroeste de Inglaterra en forma de un estudio poblacional retrospectivo caso-control. Se trataría de uno de los más grandes estudios realizados hasta la fecha que estudia el papel de la vitamina D en la gravedad de la infección por la  SARS-CoV-2. 

El objetivo primario de este estudio fue determinar si el nivel insuficiente o deficiente de vitamina D se asociaría con tener un mayor riesgo de ingreso hospitalario por la COVID-19 teniendo en cuenta las variaciones estacionales de la vitamina D. Y, como objetivo secundario, si dichos niveles pudieran estar asociados con un incremento en el riesgo de fallecimiento por la COVID-19.

Para ello se introdujeron los datos sobre las concentraciones de 25(OH)D  de 80.670 individuos entre abril del 2020 y enero del 2021 residentes en dichas zonas del Noreste de Inglaterra. Los niveles de 25(OH)D se estratificaron en deficientes si eran menores de 25 nmol/l y de insuficientes si se encontraban entre 25-50 nmol/l.

De los individuos evaluados 1.808 ingresaron en el hospital con el diagnóstico de COVID-19 de los que 670 fallecieron.

La concentración media de la 25(OH)D de los pacientes de la cohorte principal no ingresados pero con la COVID-19 fue de 50 nmol/l (rango intercuartil –IQR-  34-66,7) frente a 35 nmol/l (IQR 21-57) de aquellos que ingresaron en el hospital por este motivo (p inferior a 0,005).

En la cohorte validada la concentración media de 25(OH)D fue de 47,1 nmol/L (IQR, 31,8–64,7) en aquellos que no ingresaron frente a 33 nmol/L (IQR, 19,4–54,1) en los ingresados por esta infección.

Las tasas aleatorias de riesgo en forma de odds ratio (OR) de ingreso por la COVID-19  fueron entre 2,3-3,6 veces mayores (rangos de insuficiencia o deficiencia) entre los individuos con concentraciones de 25(OH)D inferiores a 50 nmol/l, tras ajustarlas por edad y sexo, comparadas con aquellos con concentraciones normales, sin que aumentara el riesgo de fallecer (algo que  lo diferencia de otros estudios).

Concluyen que la deficiencia en las concentraciones de vitamina D se asociarían con un mayor riesgo de ingreso por la infección por SARS-CoV-2. Sugieren que una medición y suplemento si se requiriera de la vitamina D en caso de insuficiencia o deficiencia podría reducir este riesgo.

La fortaleza de este importante estudio es su tamaño, que las determinaciones de la 25(OH)D eran recientes (no como otros al respecto)

Edward B. Jude; Stephanie F. Ling; Rebecca Allcock; Beverly X. Y. Yeap; Joseph M. Pappachan.Vitamin D Deficiency Is Associated With Higher Hospitalization Risk From COVID-19. A Retrospective Case-Control Study. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):e4708-e4715. 

Dieter De Smet, Kristof De Smet, Pauline Herroelen, Stefaan Gryspeerdt, Geert A Martens. Serum 25(OH)D Level on Hospital Admission Associated With COVID-19 Stage and Mortality. Am J Clin Pathol . 2021 Feb 11;155(3):381-388. doi: 10.1093/ajcp/aqaa252.

Eugene Merzon, Dmitry Tworowski, Alessandro Gorohovski, Shlomo Vinker, Avivit Golan Cohen, Ilan Green, Milana Frenkel-Morgenstern Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J . 2020 Jul 23;10.1111/febs.15495.  doi: 10.1111/febs.15495. Online ahead of print.

Cuál es la posibilidad de reinfección por la COVID-19 y cuál es su evolución clínica

 

Cuál es la posibilidad de reinfección por la COVID-19 y cuál es su evolución clínica

Hace algunos días hablamos en el blog hermano “Qui pro quo” sobre las reinfecciones, un tema del que no se hablaba hasta que hace pocos días con la irrupción de la nueva variante ómicron que se le presupone un riesgo de “reinfección” vuelve a ponerse sobre el tapete.

Comentamos entonces que a grandes rasgos que la reinfección por el virus “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”  (SARS-CoV-2) es posible, pero extremadamente rara.

Séñalábamos como esta enfermedad infecciosa está llena de sorpresas, pues habiendo vacunado al 80% de la población en España se sigue transmitiendo  la enfermedad, que se enferma y que se puede ingresar e incluso acabar en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI); aunque, eso sí, con  mucho menor riesgo que los individuos vacunados. Y, que habiendo padecido la enfermedad, se pueda volver a enfermar, a reinfectarse.

Como vimos desde hace algo más de un año se habían documentado casos esporádicos de posibles reinfecciones en pacientes que habiendo padecido la enfermedad se había recuperado ad integrum.

Como vimos también, en sensu extricto, no todo es tan fácil, pues declararse una reinfección, se ha de confirmar que la infección es nueva y no una recurrencia de la misma (nueva positividad del PCR -polymerase chain reaction), o que fuera una persistencia del virus en el organismo. Aspectos distintos, de ahí que se precisaría una  secuenciación genética del nuevo virus que se  compare con el primer virus que produjo la infección por la COVID-19 y que se haya pasado suficiente tiempo para alcanzar una respuesta inmunitaria...requisitos que por lo habitual son imposibles de cumplir.

Es conocido, por otra parte, que entre el 81-100% de los pacientes que se han infectado tiene una respuesta inmunitaria contra El  SARS-CoV-2 que va más allá de los 5-7 meses de la infección. 

Vimos como estudios ad hoc, como el  COVID Symptom Study en  36.920 individuos en el Reino Unido (UK) el número de posibles reinfecciones (PCR positivos más de 90 días con al menos 7 días sin síntomas) fue de 0,7 % (IC 95% 0,6-0,8) y en otros, como en  Chequia la tasa fue incluso inferior,  de 0,17% ((28 individuos de 16 582); y que en el 2020 se habían documentado 1.887 casos de posibles reinfecciones en 12 de los países de Europa, no más...

El problema, apuntamos es estandarizar una definición, pues incluso dentro de Europa los países no coinciden.
La definición para poder documentar los casos por el European Surveillance System (TESSy)  se publicó el 15 de marzo y se planteó como  un PCR o prueba positiva de antígenos tras 60 días de un PCR y test de antígenos positivo y serología positiva (IgG anti-spike). 

Dejamos claro que la reinfección no significa la pérdida de la inmunidad contra el virus, de ahí que por lo analizado, es una situación muy rara.

Hoy traemos aquí un estudio realizado en Qatar que aborda esta cuestión en dicho país.
Al parecer la primera ola epidémica del virus  SARS-CoV-2 en dicho país se dio entre marzo y junio del 2020 tras ello se constató que el 40% de la población tenía anticuerpos contra el virus.

Tras ello tuvo dos olas más con las variantes B.1.1.7 (alfa) y B.1.351 (beta) en enero y mayo de este año (2021). Todo ello permitió poder estudiar la posible reinfección por el virus SARS-CoV-2  en  dicha población.
Para ello se utilizaron diversas bases de datos sanitarias del país identificando a todas las infecciones por  SARS-CoV-2 e investigando el riesgo de evolución grave (hospitalización), crítica (UCI) y los fallecimientos causadas por reinfecciones en comparación con la infección inicial en una cohorte de 353.326 personas con PCR positiva entre febrero del 2020 y abril del 2021 tras excluir a las 87.547 personas vacunadas.

En este caso la definición de reinfección se definió como un PCR positivo tras 90 días de la infeccion inicial (no se determinaron anticuerpos).

Las personas con reinfección se confrontaron con otras con infección primaria en un ratio de 1/5 según sexo, edad en tramos de 5 años, nacionalidad y la semana en  la que se realizó el PCR.
Según este análisis se identificaron 1.304 reinfecciones, de las cuales  413 (31,7%) fueron por el virus B.1.351,  57 (4,4%) por el  B.1.1.7,  213 (16.3%) por virus salvaje (“wild-type”) y 621 (47,6%)  por variante desconocida.

En las personas reinfectadas el tiempo medio entre la primera infección y la reinfección fue de 277 días (rango intercuartil 179-315).
La probabilidad de evolución grave en  las reinfecciones fue de 0,12 veces (IC 95% 0,03-0,31) que la infección inicial. De la misma forma no hubo casos críticos en los pacientes reinfectados, 28 en aquellos con una primera infección, siendo la tasa aleatoria de riesgo en forma de odds ratio (OR) de 0,00 (IC 95% 0,00-0,64).

No se constataron casos de fallecimientos en pacientes reinfectados con la COVID-19 frente a 7 casos con la primera infección, siendo el OR de 0,00 (IC 95% 0,00 a 2,57). 

La probabilidad de tener una evolución adversa grave con la reinfección, fuera estado crítico o fallecimiento a consecuencia de la misma, fue de 0,10 veces (IC 95% 0,03 a 0,25) frente a la infección primaria.
Según este análisis las reinfecciones tuvieron hasta un 90% menor probabilidad de ingreso hospitalario o muerte que la infección primaria.
En esta serie solo cuatro reinfecciones tuvieron una evolución grave, pero ninguna requirió ingreso en la UCI ni ninguno falleció. 

Con ello se concluye que las reinfeciones son raras y de haberlas su evolución es leve habida cuenta que existe una inmunidad previa.
En el sentido de estudios previos la protección de una reinfección en un paciente que ha padecido una infección previa es mayor del 85%. 

De la misma forma una persona que ya ha padecido una infección previa el riesgo de tener una reinfección grave no pasaría del 1% de una persona que se haya infectado por primera vez.
Lo que falta determinar es cúanto dura esta inmunidad; si es mayor que la que se adquiere en los catarros por coronavirus estacionales; pues si fuera mayor probablemente, postulan, esta infección adquiría una forma más benigna en el momento que se convirtiera en una infección endémica. 

Laith J. Abu-Raddad, Hiam Chemaitelly, Weill Cornell Medicine, Roberto Bertollini, Severity of SARS-CoV-2 Reinfections as Compared with Primary Infections. November 24, 2021, at NEJM.org.  DOI: 10.1056/NEJMc2108120

 TECHNICAL REPORT. Reinfection with SARS-CoV-2: implementation of a surveillance case definition within the EU/EEA. 8 April 2021.   

Documento del  eCDC Reinfection with SARS-CoV-2: implementation of a surveillance case definition within the EU/EEA
https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Reinfection-with-SARSCoV2-implementation-of-a-surveillance-case-definition.pdf

ESTRATEGIA DE DETECCIÓN PRECOZ, VIGILANCIA Y CONTROL DE COVID-19 Actualizado a 12 de agosto de 2021. Instituto de Salud Carlos III
https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/COVID19_Estrategia_vigilancia_y_control_e_indicadores.pdf

https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/vacunaCovid19.htm