Opinión sanitaria : anticuerpos

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miércoles, 1 de diciembre de 2021

Cuál es la posibilidad de reinfección por la COVID-19 y cuál es su evolución clínica

Hace algunos días hablamos en el blog hermano “Qui pro quo” sobre las reinfecciones, un tema del que no se hablaba hasta que hace pocos días con la irrupción de la nueva variante ómicron que se le presupone un riesgo de “reinfección” vuelve a ponerse sobre el tapete.

Comentamos entonces que a grandes rasgos que la reinfección por el virus “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2” (SARS-CoV-2) es posible, pero extremadamente rara.

Séñalábamos como esta enfermedad infecciosa está llena de sorpresas, pues habiendo vacunado al 80% de la población en España se sigue transmitiendo la enfermedad, que se enferma y que se puede ingresar e incluso acabar en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI); aunque, eso sí, con mucho menor riesgo que los individuos vacunados. Y, que habiendo padecido la enfermedad, se pueda volver a enfermar, a reinfectarse.

Como vimos desde hace algo más de un año se habían documentado casos esporádicos de posibles reinfecciones en pacientes que habiendo padecido la enfermedad se había recuperado ad integrum.

Como vimos también, en sensu extricto, no todo es tan fácil, pues declararse una reinfección, se ha de confirmar que la infección es nueva y no una recurrencia de la misma (nueva positividad del PCR -polymerase chain reaction), o que fuera una persistencia del virus en el organismo. Aspectos distintos, de ahí que se precisaría una secuenciación genética del nuevo virus que se compare con el primer virus que produjo la infección por la COVID-19 y que se haya pasado suficiente tiempo para alcanzar una respuesta inmunitaria...requisitos que por lo habitual son imposibles de cumplir.

Es conocido, por otra parte, que entre el 81-100% de los pacientes que se han infectado tiene una respuesta inmunitaria contra El SARS-CoV-2 que va más allá de los 5-7 meses de la infección.

Vimos como estudios ad hoc, como el COVID Symptom Study en 36.920 individuos en el Reino Unido (UK) el número de posibles reinfecciones (PCR positivos más de 90 días con al menos 7 días sin síntomas) fue de 0,7 % (IC 95% 0,6-0,8) y en otros, como en Chequia la tasa fue incluso inferior, de 0,17% ((28 individuos de 16 582); y que en el 2020 se habían documentado 1.887 casos de posibles reinfecciones en 12 de los países de Europa, no más...

El problema, apuntamos es estandarizar una definición, pues incluso dentro de Europa los países no coinciden.
La definición para poder documentar los casos por el European Surveillance System (TESSy) se publicó el 15 de marzo y se planteó como un PCR o prueba positiva de antígenos tras 60 días de un PCR y test de antígenos positivo y serología positiva (IgG anti-spike).

Dejamos claro que la reinfección no significa la pérdida de la inmunidad contra el virus, de ahí que por lo analizado, es una situación muy rara.

Hoy traemos aquí un estudio realizado en Qatar que aborda esta cuestión en dicho país.
Al parecer la primera ola epidémica del virus SARS-CoV-2 en dicho país se dio entre marzo y junio del 2020 tras ello se constató que el 40% de la población tenía anticuerpos contra el virus.

Tras ello tuvo dos olas más con las variantes B.1.1.7 (alfa) y B.1.351 (beta) en enero y mayo de este año (2021). Todo ello permitió poder estudiar la posible reinfección por el virus SARS-CoV-2 en dicha población.
Para ello se utilizaron diversas bases de datos sanitarias del país identificando a todas las infecciones por SARS-CoV-2 e investigando el riesgo de evolución grave (hospitalización), crítica (UCI) y los fallecimientos causadas por reinfecciones en comparación con la infección inicial en una cohorte de 353.326 personas con PCR positiva entre febrero del 2020 y abril del 2021 tras excluir a las 87.547 personas vacunadas.

En este caso la definición de reinfección se definió como un PCR positivo tras 90 días de la infeccion inicial (no se determinaron anticuerpos).

Las personas con reinfección se confrontaron con otras con infección primaria en un ratio de 1/5 según sexo, edad en tramos de 5 años, nacionalidad y la semana en la que se realizó el PCR.
Según este análisis se identificaron 1.304 reinfecciones, de las cuales 413 (31,7%) fueron por el virus B.1.351, 57 (4,4%) por el B.1.1.7, 213 (16.3%) por virus salvaje (“wild-type”) y 621 (47,6%) por variante desconocida.

En las personas reinfectadas el tiempo medio entre la primera infección y la reinfección fue de 277 días (rango intercuartil 179-315).
La probabilidad de evolución grave en las reinfecciones fue de 0,12 veces (IC 95% 0,03-0,31) que la infección inicial. De la misma forma no hubo casos críticos en los pacientes reinfectados, 28 en aquellos con una primera infección, siendo la tasa aleatoria de riesgo en forma de odds ratio (OR) de 0,00 (IC 95% 0,00-0,64).

No se constataron casos de fallecimientos en pacientes reinfectados con la COVID-19 frente a 7 casos con la primera infección, siendo el OR de 0,00 (IC 95% 0,00 a 2,57).

La probabilidad de tener una evolución adversa grave con la reinfección, fuera estado crítico o fallecimiento a consecuencia de la misma, fue de 0,10 veces (IC 95% 0,03 a 0,25) frente a la infección primaria.
Según este análisis las reinfecciones tuvieron hasta un 90% menor probabilidad de ingreso hospitalario o muerte que la infección primaria.
En esta serie solo cuatro reinfecciones tuvieron una evolución grave, pero ninguna requirió ingreso en la UCI ni ninguno falleció.

Con ello se concluye que las reinfeciones son raras y de haberlas su evolución es leve habida cuenta que existe una inmunidad previa.
En el sentido de estudios previos la protección de una reinfección en un paciente que ha padecido una infección previa es mayor del 85%.

De la misma forma una persona que ya ha padecido una infección previa el riesgo de tener una reinfección grave no pasaría del 1% de una persona que se haya infectado por primera vez.
Lo que falta determinar es cúanto dura esta inmunidad; si es mayor que la que se adquiere en los catarros por coronavirus estacionales; pues si fuera mayor probablemente, postulan, esta infección adquiría una forma más benigna en el momento que se convirtiera en una infección endémica.

Laith J. Abu-Raddad, Hiam Chemaitelly, Weill Cornell Medicine, Roberto Bertollini, Severity of SARS-CoV-2 Reinfections as Compared with Primary Infections. November 24, 2021, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMc2108120

TECHNICAL REPORT. Reinfection with SARS-CoV-2: implementation of a surveillance case definition within the EU/EEA. 8 April 2021.

Documento del eCDC Reinfection with SARS-CoV-2: implementation of a surveillance case definition within the EU/EEA
https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Reinfection-with-SARSCoV2-implementation-of-a-surveillance-case-definition.pdf

ESTRATEGIA DE DETECCIÓN PRECOZ, VIGILANCIA Y CONTROL DE COVID-19 Actualizado a 12 de agosto de 2021. Instituto de Salud Carlos III
https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/COVID19_Estrategia_vigilancia_y_control_e_indicadores.pdf

https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/vacunaCovid19.htm

martes, 20 de julio de 2021

Sobre el manejo de los anticuerpos en la COVID-19

Las pruebas serológicas son métodos que en la epidemia por la COVID-19 han permitido a las instituciones de salud pública conocer y monitorizar la pandemia al tiempo que a nivel individual permite tomar decisiones para el cuidado del paciente. Hoy comentamos un documento de la US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) que actualiza este tema.

Se trata de pruebas que no reemplazan a las pruebas virológicas pues no se pueden utilizar para establecer la presencia o ausencia de infección por la SARS-CoV-2.

Tampoco se recomiendan para evaluar la inmunidad tras vacunación mediante la COVID-19 o la necesidad de vacunarse o no, pues éstas inducen inmunidad contra objetivos específicos de proteínas virales, de modo que el test utilizado tras la vacunación puede no detectar los anticuerpos generados por la vacuna si no se ha tenido una infección previa.

La respuesta humoral del ser humano a una infección grave por SARS-CoV-2 produce anticuerpos contra antígenos virales específicos como la proteína N (nucleocápside) y la S (spike) que incluye anticuerpos contra la subunidad de la proteína anti-S1 que incluye los dominios donde se encuentra el receptor vírico para las células humanas (RBD). Además de la subunidad de la proteína anti-S2.
El RBD es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes.

Las IgM, IgG, y IgA contra la subunidad de la proteína S puede detectarse 1-3 semanas tras la infección. La IgM y la IgG se elevan a la vez pero la IgM y la IgA se reducen más rápidamente que la IgG (contra S y N), que puede persistir durante meses. No todos los enfermos generan anticuerpos y aquellos con infecciones asintomáticas o muy suaves pueden no detectarse, aunque señalan que la respuesta inmune se mantiene intacta durante meses (protección contra una nueva infección).

El desarrollo de anticuerpos tras una infección por la SARS-CoV-2 se ha relacionado con una significativa reducción de la carga viral en el tracto respiratorio, algo que se ha asociado en algún estudio con una menor trasmisibilidad de la infección como vimos en un post anterior.

No se sabe a ciencia cierta el significado de las IgA en la infección por la SARS-CoV-2.
Aunque no se conoce tampoco cuanto dura la respuesta inmune tras la infección se cree que existe algún grado de inmunidad al menos tras 6 meses tras ésta. Sin embargo, la aparición de nuevas variantes del virus pueden hacer variar estas previsiones. Y es que los datos que se tienen de los coronavirus endémicos estacionales no muestran que la inmunidad dure mucho tiempo; si bien es cierto la experiencia que se tiene de enfermos que sufrieron coronavirus como el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV( Middle East Respiratory Syndrome) mostraron anticuerpos a los 18-24 meses tras la infección, así como anticuerpos neutralizantes en un estudio pequeño en pacientes que habían sufrido el MERS hasta 34 meses.

A su vez no se conoce si personas reinfectadas con el virus SARS-CoV-2 pueden trasmitir la infección o si la presentación clínica es distinta de la infección primaria.
Sabemos que la infección por el virus del SARS-CoV-2 se produce cuando el receptor celular de la proteína S vírico (RBD) se una con el receptor ACE-2 (angiotensin-converting enzyme 2) de la célula suceptible humana. De modo que en la infección natural se generan anticuerpos contra las proteínas virales N y S, que ya hemos comentado y sobre todo los RBD de la proteína S. El desarrollo de las vacunas se ha focalizado justamente en la interacción de la proteína S y los receptores ACE-2.

Antes de la vacunación los test serológicos estaban focalizados en detectar anticuerpos anti N, anti S o RBD, cuya positividad indica exposición previa al virus SARS-CoV-2.
Con la vacunación las personas pueden tener test positivos a la proteína S, y a sus subunidades incluidas la RBD, pero no a otras proteínas; de ahí que debamos tener en cuenta la historia previa de infección al SARS-CoV-2 y a la vacunación a la hora de interpretar los resultados.

Los test autorizados por la FDA no han sido autorizados para determinar si los anticuerpos detectados para un determinado antígeno solo detectan estos y no otros, de ahí que no existen test que hayan sido evaluados específicamente para personas vacunadas, aunque ello no quita que pudieran utilizarse. La vacunación puede general falsos positivos referidos al antígeno S y la subunidad RBD pero no en al antígeno N.
Un tema que aún no está dilucidado junto con el papel de las IgA, es el de la inmunidad mediada por células T, una inmunidad adaptativa a la infección y que podría ser sería protectora de una nueva exposición al virus SARS-CoV-2. Tampoco se conoce a ciencia cierta el papel de las mutaciones, las nuevas variante del virus la inmunidad y la posible reinfección.

Concluyen que para la determinar la infección aguda se debe utilizar un test NAAT (nucleic acid amplification test) como el conocido como RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) o un test de antígenos sobre proteínas virales, pero no pruebas serológicas.

Pero una vez resuelta la infección es conveniente determinar mediante pruebas serológicas la presencia de anticuerpos. La infección genera un nivel de inmunidad al menos 3 meses aunque la durabilidad de la inmunidad, al igual que con las vacunas, a día de hoy sea desconocida. Las IgG van disminuyendo más despacio que el resto de anticuerpos. Los IgM pueden persistir semanas o meses pero menos que la IgG sugiriendo una infección reciente.
Con todo, la persistencia de los anticuerpos puede variar según el test que se utilice.
Existen situaciones en las que la determinación de los anticuerpos ayudaría al diagnóstico, como una seroconversión del test de anticuerpos al menos 7 días después de un proceso infeccioso con anticuerpos negativos y test virológicos negativos (personalmente tengo documentado un caso).

Dejan claro que dado que las vacunas inducen anticuerpos contra proteínas específicas del virus los test serológicos pudieran ser negativos en personas sin historia de infección natural SARS-CoV-2 pues los tests utilizados por el laboratorio no incluye los anticuerpos generados por la vacuna.
También recalcan que una prueba serológica negativa no indica que el paciente no pudiera haber padecido la infección previamente, pues pudieran no desarrollar anticuerpos o la sensibilidad del test pudiera no alcanzar su detección al ir reduciéndose con el tiempo.

Destacan que en personas no vacunadas con anticuerpos contra la SARS-CoV-2 asintomáticas sin historia reciente de infección por la COVID-19 o situación compatible de infección activa no necesitarían aislarse; del mismo modo aquellas con anticuerpos 3 meses anteriores o inmediatamente después de una exposición con alguien sospechoso o confirmado de COVID-19 y que ha permanecido asintomático desde entonces no necesitaría guardar cuarentena tras una situación de bajo riesgo.

Sin embargo, todas las personas, incluidos los no vacunados con anticuerpos, deberán continuar con las recomendaciones habituales para prevenir la COVID-19, como distanciamiento social, máscaras en lugares cerrados…

CDC. Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing in Clinical and Public Health Settings. Updated Mar. 17, 2021

martes, 5 de enero de 2021

Los anticuerpos contra la COVID-19 según las formas clínicas de presentación

En ocasiones hemos hablado del comportamiento de los anticuerpos en el paciente que sufre una infección por la COVID-19. Dejamos claro las diferencias entre los test que detectan la infección directamente (el virus, el famoso RT-PCR -reverse transcriptase polymerase chain reaction- ) de aquellos otros indirectos que detecta anticuerpos contra el mismo. Unos test que señalarían que se está pasando la infección (IgM) o que ya se pasó (IgG). Con ello tenemos datos sobre el estado inmunológico de la persona.
Sabemos, y nos lo encontramos diariamente, que los anticuerpos tardan desde los primeros síntomas días o semanas en ser detectados, de ahí que su negatividad no descarte la infección en pacientes expuestos a la COVID-19 recientemente. Pues suelen elevarse al tiempo que la carga viral (máxima al inicio de la enfermedad) se va reduciendo.
El PCR sería positivo desde el primer día de los síntomas y se iría reduciendo a partir de la tercera semana llegando a ser indetectable, aunque en casos graves se pueden prolongar más allá de las 6 semanas. En general se admite que las IgM y las IgG serían detectables en todos los pacientes con COVID-19 a la 3º y 4º semana, sin embargo, la IgM empieza a reducirse a partir de la 5 semana y desaparece a la 7º y la IgG persiste más allá de la 7º semana.

Las IgM se elevarían precozmente en pacientes con infección tanto leve como grave sin embargo las IgG lo harían precozmente solo en aquellos con infección grave.
Hasta este momento se ha debatido sobre la cantidad de anticuerpos y su relación con la gravedad clínica de la infección o con la mejoría clínica de la infección por COVID-19.
Y es que se investiga si las presentaciones clínicas, sea leve o grave, serían dos fenotipos distintos de una misma infección, debido al distinto comportamiento de las IgM e IgG.

En este sentido nos hacemos eco de un pequeño estudio compuesto de 28 individuos ingresados con COVID-19 grave (20 con ventilación asistida) y 15 individuos ingresados que recientemente se curaron de una COVID-19 leve y de de 116 personas ambulatorios curadas en el mismo período de tiempo. En todos ellos se determinaron los perfiles de IgG e IgM durante los meses de marzo y abril del 2020 en Atlanta (Georgia, EEUU).

Según este estudio el perfil de las imnunoglobulinas sería distinto según la gravedad de la infección, de modo que la IgM reactiva a los receptores S1 y E de la espícula del virus, se incrementaría rápidamente independientemente de la gravedad de la enfermedad, pero la IgG (que es la que nos protege en el tiempo) solo lo haría precozmente en aquellos pacientes ingresados pero con COVID-19 grave.

Esto se sabía por otros estudios que señalaban que los anticuerpos neutralizantes (IgG) se demoraban en el tiempo en personas que se habían recuperado de COVID-19 leves, aunque ello no significaría que se encontraran fenotípicamente en un estado intermedio entre las forma asintomáticas y la COVID-19 grave.
Con todo, faltaría conocer si el retardo en el aumento de las IgG en los estados de COVID-19 leve se acompañarían de persistencias de las IgM , aunque para ello se debería conocer el estado de las células B con memoria para la IgM y la evolución en el tiempo de los anticuerpos, para hacernos una idea.

La realidad es que en este momento cuando se empieza a vacunar aún no se conoce el comportamiento de los anticuerpos en el tiempo de las distintas formas clínicas de la COVID-19 y su posible repercusión en el estado inmunitario a largo plazo.

William T Hu, J Christina Howell, Tugba Ozturk, Karima Benameur, Leda C Bassit, Richard Ramonell, et al. Antibody Profiles According to Mild or Severe SARS-CoV-2 Infection, Atlanta, Georgia, USA, 2020. Emerg Infect Dis. . 2020 Dec;26(12):2974-2978. doi: 10.3201/eid2612.203334. Epub 2020 Aug 28. . PMID: 32857691 PMCID: PMC7706962 DOI: 10.3201/eid2612.203334.

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