Los neurofilamentos, una esperanza en la ELA
Tras publicar el anterior artículo sobre “Los omega -3 en la prevención de la demencia y en el tratamiento de la ELA” en el blog Qui pro quo (previo en Es Diari. 14-07-2023: 31) y con ello hablar del tratamiento y de la situación actual de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa poco frecuente, aunque en ascenso, con una supervivencia que no suele ir más allá de 3 o 5 años, y sin cura. Y, por el hecho de presentarse en edades medias de la vida, tener una evolución variable pero que incapacita al enfermo al afectar exclusivamente a las neuronas motoras y con ello producir la parálisis de las extremidades, de los músculos craneales, afectando a la deglución, al habla e incluso a la respiración (la parálisis de los músculos respiratorios condiciona su supervivencia) y sin tratamiento efectivo, es por lo que me ha parecido interesante comentar sobre aquellos recursos que pueden mejorar el diagnostico y el seguimiento de esta enfermedad; hoy hablaremos de los “posibles” biomarcadores de la enfermedad.
Comentamos en escritos previos como su diagnóstico inicial se basa en la clínica y en descartar otras enfermedades y que su sintomatología inicial es inespecífica con pérdida de fuerza muscular, con cansancio precoz, lentitud de movimientos, .., lo que hace que su diagnostico se demore a veces más allá de un año. Y, el hecho de no tener cura y de que hayan pocos medicamentos, ninguno completamente efectivo, sea importante contar con sistemas con los que valorar el riesgo de presentar ELA, de diagnosticar precozmente, de seguir su evolución, de conocer su pronóstico y de evaluar la acción, la efectividad de los fármacos disponibles (marcador fármacodinámico) hasta el momento.
Según leemos en este documento de Michael Benatar et al (Brain. 2023), que da pie a este comentario, solo existirían 3 fármacos aprobados (dos ya los comentamos anteriormente): el riluzol que ha demostrado supervivencias libres de traqueostomia de 12 meses; el edaravone (solo en EEUU y Japón) y el AMX0035 (Amylyx Pharmaceuticals, EEUU) que han demostrado una modesta reducción de la discapacidad tras 6 meses de seguimiento. Y recientemente se ha solicitado a la Food and Drug Administration (FDA) la aprobación del tofersen (Biogen) también modificador de la evolución de la enfermedad. Los dos últimos eran desconocidos para mi.
Dentro de los recursos para evaluar la evolución del la ELA se encontrarían los biomarcadores de la enfermedad; algo que no existe en la actualidad a disposición de los médicos en general pero que se está estudiando y puede revolucionar de alguna manera el manejo de esta enfermedad.
En este sentido los neurofilamentos no serían más que filamentos intermedios del citoesqueleto de las neuronas como componentes estructurales de los axones. Unas sustancias que se descubrieron hace más de 25 años que se encontraban más elevados líquido cefalorraquídeo de los pacientes con ELA que en los individuos sanos. Y que en los portadores asintomáticos de las formas genéticas (15% de los casos) estarían elevados antes de la aparición de los síntomas.
La idea es que los niveles de estos neurofilamentos en la sangre podrían informarnos de lo rápido o lenta es la evolución de la enfermedad sin tener que esperar a la pérdida de funciones del paciente a la vez que conoceríamos como funcionan sobre la enfermedad fármacos experimentales que precisan meses de ensayos clínicos y grupos controles (sin medicamentos).
Así se ha utilizado el neurofilamento por Biogen como un marcador sustituto o intermedio (“surrogate biomarker”) en la predicción de beneficios del anteriormente nombrado, tofersen, para la aprobación acelerada de este fármaco por parte de la FDA en el estudio diseñado al efecto. Algo que al parecer se cuestionó en el caso del AMX0035 pues se puso en duda si los cambios en la concentración de este marcador predijeran la eficacia del fármaco. Lógicamente una cosa debería ir a la par con la otra para poder utilizarla para este propósito. Para ello es necesario conocer previamente la dinámica temporal de este marcador en el organismo del paciente con ELA y este es el propósito del proyecto BEST.
Se comentan las funciones o ventajas de la posibilidad de utilización de estos marcadores en una enfermedad de diagnóstico fundamentalmente clínico como es la ELA.
Se comentan en general a los biomarcadores como factores de riesgo de padecer una enfermedad antes de esta aparezca introduciendo el ejemplo del colesterol en el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente vásculo cerebral (AVC); que en la ELA la NfL sería útil para detectar individuos asintomáticos de variantes genéticas susceptibles de padecer la enfermedad. Algo que se está aplicando en la actualidad en el estudio 'ATLAS' del tofersen al discriminar pacientes presintomáticos con la variante genética SOD1.
O, biomarcadores como factores pronósticos de recurrencia o progresión cuando este se mide de manera temprana, por ejemplo la PSA en el cáncer de prostata tras la prostatectomía.
O, como factor predictivo, para identificar individuos con mayor probabilidad de mejoría o empeoramiento con fármacos específicos en el tratamiento de la ELA (por ejemplo enfermos con mutaciones del gen SOD1). En este sentido el NfL sería un marcador no específico de lesión axonal de ahí que no es probable que sea útil por ahora como biomarcador predictivo. La realidad es que los niveles de NfL al parecer no varían en el tratamiento con riluzol y según este documento no se tiene información con el edaravone.
O, como biomarcador de respuesta biológica (daño o beneficio) delante a la exposición del paciente con ELA a un fármaco o producto médico. En la ELA los estándares de oro para medir la respuesta a alguna terapia son la supervivencia, las tasas de discapacidad según la escala “ALS Functional Rating Sscale-revised (ALSFRS-R)”, o una combinación de ambas la “Combined Assessment of Function and Survival (CAFS)”. La relación entre la NfL basal no se correlacionan con la puntuación recogida del ALSFRS-R, pero si existe una fuerte correlación entre las concentraciones altas de NfL basal y la rápidas tasas de progresión de la enfermedad medidas por los cambios en la ALSFRS-R en el tiempo y el tiempo de supervivencia.
O, como hemos adelantado, la NfL como marcador farmacodinámico, indicándanos la actividad biológica del medicamento que ingiere el paciente con ELA al margen de la repercusión clínica. Un ejemplo es INR (international normalized ratio) en el tratamiento con anticoagulantes dicumarinicos (ej.- warfarina).
O, marcadores intermedios de punto final como sucedáneos de como se encuentran las funciones del paciente o de la supervivencia del mismo (no mide directamente el beneficio clínico solo la predice), generando esperanza (ej reducción de la carga viral en el VIH).
Y por último, como biomarcadores diagnósticos, determinando la existencia de la enfermedad, para ello es preciso conocer la sensibilidad y especificidad de la prueba para ser conscientes de los posibles falsos positivos y negativos que limitarían el valor predictivo de la misma. En este sentido la concentración de NfL es elevada en pacientes con ELA en comparación con los controles, lo que nos sería útil en atención primaria habida cuenta la larga latencia entre el inicio de los síntomas de la ELA y su diagnostico por el especialista.
Concluyen que el NfL sería el marcador más accesible que midiera la gravedad de la ELA.
Que podría ser un marcador de la velocidad en la progresión de la ELA; y para este bloguero tendría una gran importancia como biomarcador farmacodinámico cara a la evaluación previa de los estudios en fase 3 de moléculas experimentales a los que se somete a los pacientes, habida cuenta su coste y pérdida de tiempo y con ello sufrimiento de éstos. Y es que la gran cantidad de moléculas estudiadas actualmente y que los ensayos clinicos aleatorizados precisan habitualmente más de 200 pacientes y 12-18 meses de duración previos a su aprobación por las agencias internacionales (leemos), estos se mostrarían como una prueba previa fundamental a la puesta en marcha o no de los mismos.
Interesante
Seguí Díaz M. Los omega -3 en la prevención de la demencia y en el tratamiento de la ELA . Es Diari. 14-07-2023: 31
https://www.menorca.info/opinion/blogs/2023/07/13/1975863/omega-contra-demencia-tratamiento-ela.html
Seguí Díaz M. La ELA una enfermedad rara, famosa y cruel. Es Diari. 21-04-2023: 32
https://www.menorca.info/opinion/blogs/2023/04/21/1922405/ela-enfermedad-rara-famosa-cruel.html
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