¿La metformina en el primer o segundo lugar de tratamiento?
Desde el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), si hubo un fármaco que se posicionó como la primera opción tras la dieta y el ejercicio en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) fue la metformina (MET), que tras su aprobación por la US Food and Drug Administration (FDA) en el 1994, fue y ha sido recomendada por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC).
Sin embargo, los estudios de no inferioridad CV (CVOTs) obligados por la FDA a partir del 2008, tras el affaire de la rosiglitazona, y el advenimiento de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han cambiado la realidad y han dividido el inicio del tratamiento entre, priorizar el objetivo glucémico de inicio, o priorizar las complicaciones, en ciertas GPC como los Standards of Care in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA), o de la American Association of Clinical Endocrinology (AACE) aunque no en la nuestra, la de la redGDPS, pudiendo quedar la MET, como veremos, perfectamente como segunda opción.
La MET, con todo, es un antidiabético no insulínico (ADNI) con una potente función hipoglucemiante además de ser un ADNI neutro o con un buen comportamiento en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV). Una cualidad, esta última, que inicialmente se extrapoló, se extrajo, a partir de un pequeño grupo de pacientes con sobrepeso del UKPDS, pero que análisis posteriores (Griffin et al, Diabetologia 2017) no lograron demostrar; así la muerte por cualquier causa de la MET (MCC) tendría un riesgo relativo (RR) de 0,96 (IC 95% 0,84-1,09); la muerte cardiovascular (MCV) de 0,97 (IC 95% 0,80-1,16) y el infarto de miocardio (IAM) de 0,89 (IC 95%: 0,75-1,06); en pocas palabras tendría a priori un comportamiento neutro.
Y es que las evidencias sugieren que los iSGLT2 y en los aGLP1 reducirían las complicaciones cardio renales en pacientes con alto o muy alto riesgo cardiovascular (RCV) independientemente de su asociación o no con la MET; si bien es cierto que la mayoría de los CVOTs los participantes asociaban estos a la MET. Por ejemplo entre el 66-81% de los CVOTs con aGLP1 tenían la MET incluida en el análisis.
Y es que la inclusión de grupos de pacientes que no habrían sido tratados con MET han generado diversos metaanálisis con los que conocer el impacto de la MET en los mismos.
Un análisis posthoc de Zaccardi et al (Lancet 2020) de subgrupos, por ejemplo, sugirió incluso que la MET en asociación con los iSGLT2 podría reducir la eficacia CV de éstos, por lo que no tendría mucho sentido iniciar el tratamiento con MET en casos que se priorizan las complicaciones frente a los objetivos glucémicos como propone nuestro algoritmo de la redGDPS.
Sin embargo, es complicado llegar a conclusiones pues estos subgrupos podrían seleccionar a poblaciones distintas. Poblaciones con distinto RCV, con antecedentes de eventos cardiovasculares (EvCV), o complicaciones renales ...algo que se muestra en los estudios como el EMPA-REG OUTCOME con empagliglozina, el CANVAS con canagliflozina, o el DECLARE-TIMI 58 con dapagliflozina, en los iSGLT2, o en el Liraglutide en el LEADER por ejemplo en los aGLP1…
En el EMPA-REG OUTCOME, por ejemplo, la empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), los objetivos cardio vasculares –CV- y la mortalidad independientemente de si tomaban MET, sulfonilureas (SU) o insulina (INS) . Algo que no ocurrió a nivel renal que empeoraron en el grupo con MET.
En el estudio CANVAS, por su parte, aumentó la HIC en los que no tomaban MET pero hubo igual efecto a nivel renal. La población de ambos, era sin embargo, distinta a nivel de RCV.
Una revisión sistemática del CANVAS y CANVAS-R, EMPA-REG, EXSCEL, HARMONY OUTCOMES y LEADER y realizado por autores españoles de Escobar C et al (Diabet Med. 2021 ), comentada en el blog de la redGPDS, sobre 50.725 pacientes (64 años de media, 71% varones) con DM2, donde un ⅔ tenía antecedentes de EvCV o FRCV y en los que 10.013 inicialmente sin tratamiento con MET, mostró como aquellos en tratamiento con aGLP1 pero sin MET redujeron el riesgo de presentar EvCV un 20% hazard ratio (HR) 0,80 (IC 95% 0,71-0,89). Los iSGLT2, por su parte y en solitario llegaron a su vez a un 32% HR 0,68 (IC 95% 0,57-0,81).
De ahí que todas o la mayoría de las evidencias aportadas por los CVOTs apunten que los beneficios CV y renales tanto de los iSGLT2 como de los aGLP1 serían independientes de su asociación con la MET, lo que posicionaría a los iSGLT2 y a los aGLP1 en el primer escalón del tratamiento, e independientemente de la MET, cuando el tratamiento cardio renal así lo exigiera.
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